Cél: a személyre szabott tumorterápia

Fotó: Profimedia

Vértessy Beáta biológus-vegyész és munkatársai az MTA Természettudományi Kutatóközpontban és a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetemen a jelenlegi genomszekvenálási módszerek előtt rejtve marad a szokatlan bázisok eloszlási mintázatát kutatja.

Egészséges élettani körülmények között is gyakran előfordulnak a bázisok átalakulásai, például a dezaminálás vagy a bázist a dezoxiribózhoz kötő, úgynevezett glikozidos kötés hasadása, ami a bázis elvesztését, így a genetikai kód csorbulását jelenti. Az egyik leggyakoribb ilyen spontán hiba az uracil (az RNS egyik nukleobázisa) megjelenése a DNS-ben a citozin dezaminálása révén. Ha ezt nem sikerül javítani, a következő replikáció során a citozin-guanin bázispár uracil-adenin bázispárra cserélődik.

Mint a kutató kifejti, a DNS-ben tárolt információ megőrzésének érdekében az evolúció során szükségszerűen létrejöttek azok a DNS-hibafelismerő és -javító mechanizmusok, amelyek őrzik a genom épségét. Több ilyen DNS-javító útvonal létezik a baktériumoktól az emberig.

Magyarázata szerint a DNS-javító útvonalak általános jellemzője, hogy időben és térben pontosan szabályozott együttműködésben jönnek létre több fehérje, köztük több enzim részvételével. Minden folyamatban dedikált szerepük van a hibát felismerő, a hibát kihasító, majd a hasítás után visszamaradt „lyuk” befoltozását végző fehérjekomplexeknek. A hibafelismerő fehérjék a DNS-szál mentén mozogva folyamatosan keresik a módosulásokat, és amikor egy-egy hibára rátalálnak, akkor ott lecövekelve odavonzzák a javításért felelős apparátus többi fehérjéjét.

„A DNS-hibák javító mechanizmusainak tisztázása már a jelenlegi orvosbiológiai kutatásokban is alapjaiban új transzlációs terápiás eljárásokat tesz lehetővé” – fogalmazott Vértessy Beáta. Ismertetése szerint számos olyan alapkutatási eredmény született már, amely nyilvánvaló lehetőséget kínál további terápiás eljárások tervezésére. A DNS-javító mechanizmusok célzott gátlásával a genom integritását lehet megbontani, ami sejthalált indukál. Ezen az elvi alapon minden olyan sejt célzottan támadható, amelyben a DNS-megkettőződés aktívan folyik, így a tumorsejtek is, sőt azok a fertőző mikroorganizmusok is, amelyek a gazdaszervezetben aktívan szaporodnak. A mechanizmusok biokémiája ma még részben beláthatatlan, ám óriási lehetőségeket jelent a DNS-alapú biotechnológiai eszközök fejlesztésében – itt ugyanis számos DNS-fehérje-komplex lehetőségeit lehet kiaknázni.

„Saját kutatásaink a DNS-javítás területén egy még most is fennálló nagy ellentmondást igyekeznek tisztázni. Már tudjuk, hogy a DNS-ben számos olyan kémiai módosulás fordul elő, ami korábban DNS-idegennek vélt bázisok gyakori megjelenéséhez vezet. E szokatlan bázisokat a tudományos szakirodalom túlnyomó része jelenleg hibaként kezeli, jóllehet néhány úttörő közlemény már leírta, hogy – például az uracil bázisnak – élettani szerepe is lehet. Ezen belül mi tártuk fel a DNS-beli uracil szerepét az egyedfejlődésben és gazda-patogén kölcsönhatásban” – mondja Vértessy Beáta.

A szakember szerint az ez irányú kutatásokat nagyban hátráltatja, hogy a DNS valódi kémiai összetételét és valódi szekvenciáját – a genom szekvenciáját – sajnos csak limitált módon ismerjük. Ennek oka az, hogy a DNS-szekvenáló eljárásokban szinte kizárólag arra van lehetőség, hogy a szekvenciát a négy alapbázis (adenin, timin, guanin, citozin) kontextusában ismerjük meg. Rejtve marad azonban a szokatlan bázisok eloszlási mintázata.

„Célunk, hogy saját módszereinket a valós idejű szekvenálás, illetve a nanopórusos szekvenálás által nyújtott lehetőségekkel párosítva, le tudjuk írni a DNS-ben most még rejtett információt – mondja Vértessy Beáta. – Így a jövőben el tudnánk érni, hogy a tumorterápiában jelenleg használt, DNS-javítást gátló gyógyszerek konkrét hatását az egyes betegekben nyomon követhessük, és ezzel személyre szabott kezelési javaslatokat dolgozzunk ki.”

A teljes cikk az mta.hu oldalon olvasható.

Kapcsolódó cikk: Kémiai Nobel-díj – 2015