Onkogénvadász

Fotó: Sárosi Zoltán

Ha csupán egyszázaléknyi eséllyel fordul elő valamely molekuláris genetikai célpont, akkor is meg kell próbálni kimutatni és „levadászni”, különben sosem lesz hatékony, célzott kezelés minden daganatos beteg számára, szögezi le a kutató.

Tudjuk már, mi váltja ki a rákos folyamatot?
Messziről kezdem a választ: 1995-ben, az orvosi egyetem elvégzése után a Semmelweis Egyetem II. Számú Gyermekklinikáján kezdtem dolgozni. Azoknál a gyerekeknél, akiknek a leukémiasejteiben ki lehetett mutatni az úgynevezett Philadelphia-kromoszómát, hatástalan volt a kemoterápia.

Tudtuk, hogy nem fogjuk őket meggyógyítani, hogy meg fognak halni, mert daganatsejtjeikben jelen van egy génhiba, ami a többiekében nincsen. Az izolált daganatsejteket vizsgálva világos lett: ez a gén molekuláris szinten gátolja a kemoterápiával kiváltható sejtpusztulást. Az is ismert volt, hogy ezzel a génhibával egészséges kísérleti állatoknál is kiváltható a leukémia. Bizonyítható volt tehát az ok-okozati összefüggés: ezt a ráktípust ez a génhiba okozza. Íme a válasz a kérdésére. 2000-ben jelent meg a szóban forgó gén működését gátló első készítmény, hála egy bátor kutatónak, aki rengeteget harcolt a célzott gyógyszer kifejlesztéséért. Sokan érveltek ellene, mondván: a célzott gyógyszerek nem lehetnek hatásosak, hiszen a daganat nagyon bonyolult biológiai jelenség.

Ön nem ért egyet ezzel?
Egyszerű változás is előidézhet összetett biológiai folyamatot. Az ujjunkba fúródó tüske is bonyolult gyulladásos folyamatokat indíthat el. A daganat esetében egy génhiba miatt hibás fehérje képződik, ezért megszűnik a növekedés és a sejtpusztulás szabályozhatósága. Néhány egyszerű génhiba oly módon változtathatja meg a sejt növekedését, illetve pusztulását irányító fehérjék működését, hogy a sejt daganatsejtté válik. Utána számos bonyolult biológiai folyamat zajlik a daganat növekedése során, ám ha gyógyszerrel el tudjuk találni az eredeti okot, rendkívül hatékony lehet a kezelés. Egy másik példával élve: az antibiotikum sem a tüdőgyulladást gyógyítja meg, hanem a kórokozó baktériumot öli meg. Fulbright-ösztöndíjasként az Egyesült Államokban, a St. Jude Research Hospitalban sok daganatmintával dolgoztam.  A laboratóriumban világosan kiderült: a különböző betegekből származó daganatsejtek gyógyszerérzékenysége nagyban különbözik, az eltérés pedig drámai a célzott biológiai szereknél. Vagy eltaláljuk az adott daganatot okozó a hibát, és akkor hat a gyógyszer, vagy nem – akkor pedig nincs hatás.

Azonosíthatók a daganatokat okozó génhibák?
Igen. A Humán Genom Program lezárulta, tehát 2003 óta tudjuk, hogy a DNS hárommilliárd bázispárból áll, és 20–25 ezer gént tartalmaz. Megvan tehát a séma, amellyel összevethetjük a daganatsejtek génszekvenciáit.

Hárommilliárd bázispár – kizárt, hogy minden sejtosztódáskor tökéletesen sikerüljön az átírásuk.
Néha történnek hibák. Ezek következménye eltérő, attól függően, milyen gént érintenek. Az elmúlt évtizedben 547 génről sikerült kimutatni, hogy meghibásodásuk daganat kialakulását eredményezheti. A daganatsejtben több hibás fehérje, a génben pedig többféle génhiba is előfordulhat. Az eddig leírt génhibák száma mintegy hárommillió.

Ez iszonyatosan nagy szám.
Igen, de ha a fő génhibát gyógyszerrel telibe találjuk, hosszú időre eltűnhet a daganat. Később gyakran másik génhiba is föllép, általában ugyanabban a génben, de másikban is jelentkezhet. A kombinációk, a rezisztencia kialakulásának mechanizmusai azonban véges számúak, és kimutatható bennük bizonyos logika. Kérdés, milyen gyorsan tudjuk levadászni az érintett géneket, milyen gyorsan derítjük ki, hogy az adott daganatban annak a bizonyos 547 génnek milyen mutációi, milyen kombinációban vannak jelen – azaz milyen célzott gyógyszereket és milyen összetételben érdemes bevetni.

A hibás géntől függ, hogy alakul ki a daganat?
Egy gén szinte bármilyen típusú daganatot okozhat, a szervtől, a szövettől függetlenül, ahogy ugyanaz a baktérium is okozhat tüdő- vagy vesemedence-gyulladást. A nőknél az emlő-, a férfiaknál pedig a prosztatadaganatért például ugyanaz a génhiba felelős. Ez felveti azt az izgalmas kérdést, kell-e újraosztályozni a daganatokat. Hiszen nem az számít, hogy hol a daganat, hanem az, melyik génhiba okozta. Erre fogja majd felírni a gyógyszert az orvos.

Elérhetők már a célzott hatóanyagok?
A korábban említett leukémiaellenes készítmény hatalmas áttörést hozott. A Philadelphia-kromoszómás betegek nagy része ma már meggyógyul, vagy legalábbis hosszú távon eredményesen kezelhetők – azok is, akik korábban meghaltak volna. Jelenleg világszerte több mint ötvenféle célzott hatóanyag van forgalomban, és több mint ötszáz áll fejlesztés alatt. A gyógyszerek hatékonyságát eddig többlépcsős klinikai vizsgálatokban igazoltuk. Több millió lehetséges génhiba-variációra, -kombinációra ez az eljárás nem terjeszthető ki, mert beláthatatlanul hosszú időbe telne. Ettől függetlenül technológiailag lehetséges, hogy egy betegnél az összes rákkeltő gént végigvizsgáljuk.

Ez már a jelen, vagy még a jövő?
Nem általános, de a precíziós onkológia egyes amerikai és nyugat-európai központokban már gyakorlat, és a hazai betegek számára is elérhető.

Örülök, hogy ebben a rovatban szerepelhetek; Schwab Richárd kollégámmal valóban vakmerők voltunk, amikor kimondtuk: génhiba alapján is lehet daganatot kezelni. Akkor is, amikor olyan gyógyszert javasoltunk egy tüdőrákos betegnek, amelyet éppen kivontak a forgalomból, csak mert a betegek zöménél hatástalannak bizonyult.

Mért volt hatástalan az a gyógyszer a legtöbb betegnél?
Mert úgy tesztelték tüdőrákos betegeken, hogy nem lehetett tudni, valójában hol van a génhiba; vagyis heterogén csoportok kaptak homogén kezelést. Korábban nem álltak rendelkezésre olyan eszközök, amelyekkel a sejten belül, molekulák, fehérjék szintjén osztályozhattuk a daganatokat, nem tudtuk a daganatokat további alcsoportokra elkülöníteni – a mikroszkóp alatt pedig nagyon sok daganat egyformának tűnik. A kemoterápia a tüdőrákos esetek átlag harminc százalékánál, ez a bizonyos szer viszont alig öt százalékánál bizonyult hatékonynak. Ha tehát csak annyi biztos, hogy a beteg tüdőrákos, akkor legjobb, ha kemoterápiát kap. Az emlegetett betegről viszont tudtuk, hogy olyan kategóriába tartozik, amelyben a célzott gyógyszer közel százszázalékosan hat. 2003-ban még újdonságnak számított ez a gondolat. Richárd kiharcolta, hogy a beteg egyedi engedéllyel hozzájuthasson a gyógyszerhez. Az illető volt az első tüdőrákos, aki molekuláris célpontra kapott célzott kezelést, és rendkívül jól reagált: agyi áttétjei eltűntek, az intenzív osztályról ment haza. A daganatbetegségből felgyógyult, hasnyálmirigy-gyulladásban hunyt el több mint öt évvel később.

A nem tűnik magasnak.
Pedig az. Az 547 gén bármelyike lehet mutáns. Ha mindegyik ugyanolyan valószínűséggel „romolhat el”, akkor egy génhiba esélye 0,2 százalék. Csakhogy az eloszlás nem egyenletes. A gyógyszergyárak először a daganatok tizedéért-huszadáért felelős öt-tíz génhibát vadásszák le, mert az ezek ellen kifejlesztett készítményekkel nagy piacot fedhetnek le. Kérdés, mit fogunk majd kezdeni az egyelőre szórványosabb esetekkel – márpedig a betegek többségénél egy százaléknál ritkábban előforduló génhiba van jelen. A lehetséges variációk nagy száma miatt tehát gyakran ritka génhiba, még gyakrabban ritka génhibák kombinációja okoz daganatot.

Olyan ez, mint amikor a nyomozó az ismert részleteket összerakva rájön, hogy történt a bűntény és elkapja a gyilkost.

Már minden nyom megvan. Lezárult a Humán Genom Program, a legtöbb mutációt ismerjük, ki tudjuk mutatni. Tudjuk, mi történik, de a „sorozatgyilkos” még sokszor szabadon jár-kel. A megoldást a matematika, az infokommunikációs technológia forradalma jelenti, amelynek vívmányait az egészségügy még mindig nem aknázta ki. Matematikailag elképzelhető, hogy az összes génhibához megtaláljuk a kezelést. Mivel évente 14 millió daganatos betegséget regisztrálnak, ez előbb bekövetkezhet, mint a Marsra szállás. A génvadászatot felgyorsító, általunk kifejlesztett kollektív, globális online informatikai rendszert januárban mutattam be a Szilícium-völgyben. Orvos vagyok, ám biológusnak készültem; vallom, hogy a biológiai törvényszerűségeket megismerve, ezzel a tudással felvértezve legyőzhetjük a daganatokat. Ehhez minél több orvosnak és betegnek kell génvadásszá válnia, és közösen kell folytatni a vadászatot. A technológiai feltételek már ma adottak ehhez.