A koronavírus elleni védőoltás fejlesztésének irányai

Melyek a legaggasztóbb problémák, amelyekkel a kutatók szembesülnek, és miben reménykedhetünk mégis? A kérdéseket Ferenci Tamás biostatisztikus válaszolja meg az mta.hu számára írt összeállításában.

Ahhoz, hogy a jelenlegi koronavírus elleni védőoltás fejlesztésének irányait, nehézségeit és lehetőségeit áttekintsük, érdemes röviden áttekinteni a meglévő védőoltások lényegét és típusait.

Az első vakcinák: élő-gyengített kórokozós oltások
Tágabb értelemben véve a védőoltás ősi kínai gyógymód: a 15. században már használták Kínában a variolációnak nevezett eljárást a fekete himlő elleni védekezésben. Ennek az a lényege, hogy a védendő személyt szándékosan megfertőzték: egy himlős személy sebéből vettek kaparékot, amit a védendő személy beszippantott, vagy az ujjai közti bőrredőn ejtett sebbe dörzsölték. Ezután természetesen ő is azonnal himlős lett – eddig ebben nincs semmi váratlan. Az izgalmas rész most következik, ugyanis azt tapasztalták, hogy az ilyen módon kialakuló himlő okozta halálozás lényegesen kisebb, mint a természetes himlőé, ennek ellenére az átvészelése a természetes himlő ellen is immunitást ad.
Az első szűkebb értelemben vett védőoltást 1796-ban fejlesztette ki Edward Jenner angol orvos.
Jenner sok szempontból hasonló megoldással élt: nagyon enyhe lefolyású tehénhimlővel váltott ki védettséget a súlyos fekete himlő ellen. Ezt a védőoltást ma élő-gyengített kórokozós oltásnak neveznénk. (Ami egy kicsit furcsa elnevezés, hiszen sok tudós szerint a vírus eleve nem élő valami – de a védőoltások kapcsán ez a szóhasználat megmaradt.) Jenner oltóanyagának esetében a „gyengítést” az adta, hogy egy másik, rokon kórokozót használtak az oltásban, de ma már megoldható az is, hogy ugyanazt a kórokozót gyengítjük le (sorozatos átoltásokkal más környezethez, például nem emberi szövethez „szoktatjuk”, ami miatt az emberben viszont kevésbé lesz potens).
Az élő-gyengített kórokozós oltások működése érthető meg a legkönnyebben: a szervezetünk ugyanazzal vagy kellően hasonló kórokozóval találkozik, csak a gyengítés miatt nem fog problémát okozni a leküzdése. Ugyanakkor mégiscsak le kell küzdenie, ezért az ehhez szükséges tudás, azaz az immunológiai memória így is létrejön. (Valójában, ha belemennénk a részletekbe, természetesen messze nem pontosan ugyanaz a kétféle immunológiai folyamat.)

A következő lépés: elölt kórokozós oltások
Nagyobb ugrást jelentett annak felfedezése, hogy az immunitás létrehozásához valójában az sem szükséges, hogy életben legyen a kórokozó. Ez nem olyan nyilvánvaló, de már a 19. század végén, a 20. század elején felfedezték, hogy ez is működőképes stratégia. A klasszikus példa a szamárköhögés elleni oltás ún. teljes sejtes változata: ebben a betegséget okozó baktérium egésze benne van – csak épp nem élő formában, hanem valamilyen kezeléssel, például kémiai vagy hőhatással elölve. És a dolog így is működik – a trükk az, hogy bár a baktérium nem él, de az ellene kifejlesztendő immunválasz szempontjából szükséges „kulcskomponensei” – ezeket szokták antigénnek nevezni – az elölés után is megmaradnak. Az immunrendszer felismeri őket, választ ad rájuk, és átmegy a szükséges tanulási folyamaton. Ezt az oltástípust nevezzük elölt kórokozós oltásnak.
Az elölt kórokozós oltások sok szempontból biztonságosabbak, és kevesebb velük szemben az ellenjavallat, ám általánosságban kevésbé robusztus immunitást adnak, így többször kell őket ismételni, immunválaszt fokozó segédanyagot kell hozzájuk adni.

Alegységvakcinák
A vakcinológia következő lépése már a 20. század második felére esik. Ekkor fedezték fel, hogy az elölt kórokozós koncepció még egy lépéssel továbbvihető: valójában az sem kell, hogy az egész kórokozó benne legyen az oltásban. A kórokozó antigénjei ugyanis nem egyenértékűek: van, amelyik fontos olyan értelemben, hogy az ellene kialakított immunitás védelmet ad a betegséggel szemben is (ezeket protektív antigénnek nevezzük), másoknak nincs ilyen hatásuk, megint mások pedig egyenesen mellékhatást okoznak, ha bevisszük őket (például lázzal reagál rájuk a szervezet).
E logika mentén olyan oltóanyagokat is kifejlesztettek, amelyek a kórokozónak már csak egy darabkáját tartalmazzák: például a szamárköhögés több ezer antigénje közül csak azt a néhányat, amely a védettség szempontjából kulcsfontosságú (sejtmentes szamárköhögés elleni oltás), vagy akár csak egyetlenegy antigént, mint például a hepatitis B elleni oltásnál. (Az ilyen oltásokat alegység/subunit vakcinának szokás nevezni, megkülönböztetésül azoktól az oltóanyagoktól, amelyekben a „darabka” a baktérium tokja, esetleg valamilyen semleges hordozófehérjéhez kötve.) És a dolog így is működőképesnek bizonyult! A sejtmentes szamárköhögés elleni oltás kapcsán ugyan merültek fel kisebb aggodalmak, alapvetően arra vonatkozóan, hogy a megbetegedés ellen ugyan jól véd, de a megfertőződés – és így a kórokozó terjesztése – ellen kevésbé (a „felesleges” antigének elhagyásának ára), viszont a hepatitis B elleni oltás eddig kitűnően bevált.

Koronavírus: 10 vakcina van már emberi kipróbálás alatt
A jelenlegi járványt okozó koronavírus elleni oltóanyag-fejlesztési próbálkozások egy jelentékeny része nem a fentiekben felsorolt, „klasszikus” technikákon alapszik. A WHO folyamatosan frissített összefoglalója e sorok írásának idején, 2020. június 2-án az összes koronavírus elleni oltóanyaggal kapcsolatban 133 kutatást sorol fel, ebből mindössze 3 élő-gyengített és 9 teljes elölt kórokozós. A teljes elöltekből 4 is klinikai fázisban van, tehát már emberen próbálják ki őket, az élő-gyengítettekből egy sem. Összesen 46 kutatás próbálkozik subunit vakcinával, ám ezekből mindössze 1 van klinikai fázisban (összesen 10 vakcinajelölt van klinikai fázisban).

De akkor mi teszi ki a próbálkozási irányok maradék részét?
Itt csak nagyon röviden foglaljuk össze ezek alapjait, de fontos rögzíteni, hogy a „nem klasszikus” nem azt jelenti, hogy maga a technológia új volna, viszont az igaz, hogy ilyenekkel széles körben használt, törzskönyvezett (emberi felhasználású) vakcina még nem létezik. Ez mindenképp növeli a bizonytalanságot a várható kutatási eredményekkel kapcsolatban.

A legújabb irány: nukleinsav-alapú vakcinák
Az egyik csapásirány a DNS/RNS vakcina. Ezek a vakcinák hasonlítanak a protektív antigént tartalmazó, elölt kórokozós oltóanyagokhoz, csak épp a protektív antigén szervezetbe való bejuttatását sokkal „cselesebben” oldják meg. Az alapötlet a következő: Fogjuk az antigént, ami jelen esetben tipikusan a koronavírus S-nek nevezett burokfehérjéje – ez az, amely a sejtekhez kapcsolja a vírust. (Azért ezt, mert azt reméljük, hogy az ez ellen kifejlesztett immunitás véd a betegséggel szemben is.) Az S egy fehérje, azaz egy olyan molekula, amelyben aminosavak vannak összekapcsolva adott sorrendben. Ezt a jól meghatározott sorrendű aminosavláncot a fehérjét kódoló gén DNS-ét alkotó, ún. bázisok sorrendje biztosítja, úgy szokták mondani: kódolja (ugyanis e bázisok minden lehetséges kombinációjához tartozik egy aminosav, az egész olyan, mint egy kódkönyv). Az S fehérje esetében tudjuk, hogy milyen bázissorrend kódolja, sőt a jó hír, hogy a technológia ma már azt is lehetővé teszi, hogy ezen információ birtokában különösebb gond nélkül gyártsunk is laborban ilyen, épp az S fehérjét kódoló DNS-t. Elegendő ezt a DNS-t bejuttatni a szervezetbe, és ezzel, ha ügyesek vagyunk, rávehetjük a sejteket, hogy ennek alapján ugyanúgy termeljenek fehérjét, ahogy azt „üzemszerűen” teszik a szervezet saját DNS-e alapján. A megoldást apró, kör alakú DNS-darabok, ún. plazmidok sejtbe juttatása jelenti (a plazmidok nem épülnek be a sejt kromoszómáiba, de ugyanúgy termelik a fehérjéket, mint a kromoszómán lévő, „szokásos” gének). Láthatjuk tehát, hogy az alapelv itt is az, hogy egy protektív antigént bemutassunk az immunrendszernek, csak épp nem kívülről adjuk be, hanem az emberi sejtekkel, a „helyszínen” termeltetjük meg. (Természetesen a dolognak milliónyi kihívása és nehézsége van.)
Az RNS-vakcina egy ehhez nagyon hasonló koncepció, csak itt a „DNS-ből fehérje” átalakítás egy közbenső lépését, az RNS-t használjuk; lényegében eggyel előkészítettebb formában adjuk be a szervezetnek a „fehérjegyártási utasításokat”. Ennek vannak bizonyos előnyei a DNS-vakcinákhoz képest (mindenekelőtt az, hogy – a DNS-sel szemben – az RNS-t nem kell magába a sejtmagba bejuttatni, ami egy sor biztonsági aggályt megszüntet), de a fő kérdés itt is az RNS bejuttatása és annak elérése, hogy ennek alapján meginduljon a fehérjetermelés. Erre legtöbbször ún. lipid-nanorészecskéket használnak.
A már említett WHO-összefoglaló alapján a mostani koronavírus ellen jelenleg 11 DNS-vakcina van fejlesztés alatt, ebből 1 klinikai fázisban, és 17 RNS-vakcina, ebből 2 klinikai fázisban.

Berki Tímea, a Pécsi Tudományegyetem Immunológiai és Biotechnológiai Intézetének igazgatója (aki a fenti ábra magyar nyelvű változatának elkészítésében is segítségünkre volt) az mta.hu-nak elmondta: a világ egészségügyi szervezeteinek és vakcinafejlesztőinek korábban nem látott együttműködése zajlik a hatékony védőoltás előállítása érdekében. Laboratóriumok és kutatók százai dolgoznak régi és új technológiákat alkalmazva. A szakemberek nagyobb része szerint legkorábban 2021 elejére várható kereskedelmi forgalomban elérhető védőoltás, először sürgősségi célokra és a legveszélyeztetettebb populáció számára. Ez is elképesztő gyorsaság lenne ahhoz képest, hogy egy új védőoltás kifejlesztése általában 10 évig tart.

Forrás: mta.hu

Egy másik lehetséges támadási irány: virális vektorok
A biológiában „vektornak” nevezzük azokat a hordozókat, amelyekkel kívülről tudunk genetikai anyagot bevinni egy sejtbe. (Valójában két vektort már láttunk is: ilyen a plazmid és a lipid-nanorészecske.) Ez a megoldás tulajdonképpen folytatja a DNS- és RNS-vakcináknál látott mintázatot, csak egy más típusú vektort használ: egy vírust. Mert mi egy vírus? Valami, ami bejut a szervezetbe, sejtekhez kapcsolódik, és ráveszi őket, hogy az ő genetikai információja alapján dolgozzanak (a sajátjuk helyett). Innen már látszik, mi a trükk: fogunk egy gyenge, betegséget nem okozót, adott esetben a szervezetben még szaporodni is képtelen vírust, és „meghekkeljük” olyan módon, hogy beépítjük a genetikai információjába a kifejezendő antigén kódját. Ha ezzel készen vagyunk: a vírus megfertőzi a szervezetet, de ártalmatlanul, és közben a szervezet elkezdi gyártani a bemutatandó antigént.
Íme, a harmadik lehetőség arra, hogy ugyanazt a célt elérjük: a protektív antigén legyártatását a szervezettel. Természetesen itt is milliónyi kérdés merül fel (biztonsági téren, hogy a vektor ne tudjon elszabadulni, de fordítva, a hatásosság terén is, nehogy a vektort magát túl gyorsan elpusztítsa a szervezet immunrendszere). Hozzátehetjük, hogy bár ilyen technológiájú oltás még nincs, egyéb alkalmazásokban már évtizedek óta használnak vírusvektorokat.
A június 2-ig összesen 33 kutatás halad ebben az irányban (ebből 18 nem replikálódó, tehát szervezetben szaporodni nem képes, 15 pedig replikálódó, azaz a szervezetben osztódó vírust használ).

Fölmerül a kérdés: vajon melyik fog működni?
Nagyon sok tényezőn múló, rendkívül összetett immunológiai kérdés, hogy egy adott betegség ellen milyen típusú oltás működik. A fenti összefoglalóból látható diverzitás a legékesebb példa arra, hogy ezt lehetetlen előre megmondani – nincs más megoldás, ki kell próbálni a vakcinajelölteket a gyakorlatban. Két példa a vakcinafejlesztés nehézségeire. Azt sokan tudják, hogy a kanyaró ellen élő-gyengített kanyaróvírust tartalmazó oltással oltunk, de azt talán már kevesebben, hogy egy rövid ideig az amerikaiak alkalmaztak elölt kanyaróvírust tartalmazó oltást is, ám ezzel hamar felhagytak, mert kiderült, hogy az így oltott alanyok egy furcsa tünetű és a szokottnál súlyosabb lefolyású kanyarótól („atipikus kanyaró”) szenvedhetnek, ha vad kanyaróvírussal találkoznak.
Egy fordított irányú példa: influenza ellen egészen a legutóbbi időkig kizárólag elölt vírust tartalmazó oltással oltottunk (különféle variánsokban, az egész vírust tartalmazóktól egészen a szinte csak kulcsantigéneket tartalmazókig), ám az 1990-es években lezajlott kutatások nyomán ma már élő-gyengített kórokozós influenza elleni oltás is elérhető, de ennek hatásossága érdekes módon még az elölt oltóanyagokkal összevetve sem bizonyult egyöntetűen meggyőzőnek.
Egy másik tipikus nehézség, ha maga a vad kórokozóval történő megfertőződés sem vált ki (erős) immunitást – akkor ez azt jelenti, hogy az oltóanyagnak bizonyos értelemben „jobb” immunitást kellene adnia, mint a vad fertőzésnek.

A jelenlegi aggodalmak
A mostani koronavírus elleni oltóanyag fejlesztését a fentiekben vázolt – általános – bizonytalanságokon túl több konkrét aggodalom is nehezíti.
Az egyik a betegség ún. antitestdependens felerősödése (általánosan használt angol rövidítéssel: ADE). A jelenség a védőoltásoktól teljesen függetlenül is létezik, legklasszikusabb példája a dengue-láz. Ez egy vírus okozta betegség, amely vírusnak 5 különböző változata, ún. szerotípusa van. Sajnos az egyik szerotípus okozta betegség átvészelése nem ad védelmet a többi szerotípus ellen, de az igazán meglepő nem ez, hanem az, hogy a helyzet pont fordított: ha az ember kiáll egy adott szerotípus okozta fertőzést, akkor egy másik szerotípus elkapása súlyosabb lefolyáshoz fog vezetni.
Ez a paradox reakció, amikor a korábbi fertőzésre adott válaszból megmaradt antitestek a későbbi fertőzést kimondottan „segítik”, az ADE. (Az ADE mechanizmusa jelenleg is nagyon aktívan kutatott terület, pontosan még nem értjük.) A koronavírus elleni vakcina úgy kerül bele a történetbe, hogy a koronavírusok sajnos pont olyan kórokozók, amelyeknél megfigyeltek ADE-t. A helyzet valójában ennél is rosszabb, mert nemcsak a természetes fertőzésnél tapasztaltak ilyet, hanem a korábbi SARS elleni kísérleti vakcináknál (melyek szintén egy koronavírus ellen védtek volna). De hogy a mostani oltásnál is problémát jelenthet-e ez a jelenség, az – természetesen – még nyitott kérdés. (Ráadásul nem az ADE az egyetlen mechanizmus, ami paradox immunválaszhoz vezethet.)

Külön problémakört jelent a védőoltás hatásossága az idősek körében. Az eddigi adatokból jól látszik, hogy a súlyos lefolyás és a halálozás legnagyobb kockázati tényezője a magas életkor – ám egy sor korábbi vakcinánál azt láttuk, hogy pont az idősekben működnek legkevésbé. (Az immunrendszer, az „öregedése” miatt, az oltásra is kevésbé tud válaszolni.) Ez szintén nyitott kérdés, de természetesen erre a kutatások is tekintettel vannak, még olyan kísérlet is zajlik, amelybe eleve kizárólag 60 év felettieket vonnak be. Azonban nagyon fontos hangsúlyozni, hogy még ha az oltás az idősebbekben kevésbé működne is, az sem jelenti azt, hogy értelmetlen: a többiek beoltásával el tudjuk érni, hogy az idősek is védelmet nyerjenek, mert nincs kitől megkapniuk a kórt, hiszen akivel érintkeznek, azok védettek. Ezt az indirekt védelmet szokás közösségi immunitásnak – régebbi, kevésbé szerencsés kifejezéssel nyájimmunitásnak – nevezni. De mivel vannak olyan csoportok, például idősotthonok, kórházak ápolási osztályai, ahol sok idős él egymáshoz közel, ez a fajta védelem korlátozott az esetükben, így ezzel együtt is fontos volna az idősek számára is hatásos oltás kifejlesztése.

A védőoltás kapcsán rengeteg a bizonytalanság, ami egyszerűen abból fakad, hogy még a betegség megértésére sem volt túl sok időnk. Például kulcskérdés, hogy mennyi ideig marad fenn az oltás adta immunitás, de hogyan tudnánk rá válaszolni, amikor jelenleg még azt sem tudjuk, hogy maga a kiállt betegség meddig tartó immunitást ad. Egy másik kérdés, vajon vannak-e olyan immunológiai markerek, amelyekből jól lemérhető, hogy az alany mennyire vált védetté a betegség ellen. Ilyenek hiányában vagy meg kell várnunk, amíg a próbákban részt vevő alanyaink spontán megfertőződnek, vagy szándékosan meg kell őket fertőzni – mindkettő sok kérdést vet fel. Nem tudjuk továbbá, hogy az oltás a megfertőződés és a kórokozó terjesztése ellen is véd-e, vagy csak a megbetegedés ellen – ez utóbbi esetben nem lesz közösségi immunitási hatása.

Korábban nem látott gyorsaság
Látható, hogy az oltóanyagok fejlesztése hatalmas és – nyugodtan kijelenthetjük – soha korábban nem látott iramban történik. Hogy ez jobban érzékelhető legyen, érdemes ezt is kontextusba helyezni. Hogy csak újabb keletű oltásokat nézzünk: a hepatitis B elleni vakcina alapjait az 1960-as években írták le, és 1981-ben törzskönyvezték először az oltást, a Haemophilus influenzae b elleni vakcinához vezető munkát szintén az 1960-as évek végén kezdték, az első oltást 1985-ben, a ma használatos változatát 1987-ben törzskönyvezték, a HPV elleni oltáshoz vezető kulcsfelfedezéseket az 1990-es évek elején tették, az oltást először 2006-ban törzskönyvezték.
A talán leggyorsabb, némileg a mostani helyzethez hasonló rohammunkában készülő oltás az ebola elleni vakcina volt, amelyből jelenleg egy van törzskönyvezve: a fejlesztése 2003 előtt kezdődött, és 2013-ban adták be először járvány során, de törzskönyvet csak 2019-ben kapott.
Ha a most még nem törzskönyvezett oltások sikeresek lesznek, akkor is legkevesebb 5 éves fejlesztésekről beszélhetünk. (Szokták mondani, hogy az aktuális influenza elleni oltás is elkészül egy év alatt, ám ez teljesen fals összehasonlítás: az influenza elleni oltás teljes technológiája ugyanaz évről évre, csak a vírustörzseket kell benne kicserélni, ami semmilyen formában nem nehezíti meg a gyártást.)

Ha ilyen szemmel nézzük, akkor érthető, miért elképesztő, hogy fél év alatt egyáltalán bármi is létezik, amit emberen próbálnak már ki. Ezt alapvetően két dolog tette lehetővé: az egyik az utóbbi évtized biotechnológiai fejlődése, amely eszközöket teremtett, hogy a korábbi, sokszor empirikus (értsd: próba szerencse) fejlesztések helyett szisztematikusan lehessen dolgozni, tehát rendelkezésre álljanak azok az eszközök, amelyek gyorsan „testre szabhatóak” adott kórokozóra, a másik a SARS elleni védőoltások fejlesztése során szerzett tapasztalat. Mindezek ellenére, bár olvasni híradásokat, miszerint már idén lesz vakcina, ez – ha elméletileg nincs is kizárva – nagyjából a csoda kategóriájába tartozna.

A realitás sokkal inkább 2021, ha nem 2022, és akkor még feltételeztük, hogy az összes fenti buktatót sikerült elkerülnünk. Ráadásul, ha sikerülne is hatásos és biztonságos oltást találni, annak milliárdos nagyságrendben való gyártása és eljuttatása az emberekhez hatalmas technológiai és logisztikai nehézségekkel jár.

Befejezésül inkább csak felvetni érdemes még egy, részben etikai kérdést: vajon mi a helyes hozzáállás a tesztelésnél? Az, hogy tekintettel a felhasznált technikák újdonság voltára a szokottnál is alaposabban kell tesztelni az oltóanyagjelölteket, vagy az, hogy a betegség jelentette rendkívüli mértékű és teljesen konkrét, éppen zajló népegészségügyi fenyegetés miatt most elegendő a szokottnál kevésbé alaposan tesztelni?
Ezek nem egyszerű kérdések, és nincs rájuk egymondatos válasz. De hiszem, hogy csak akkor folyhat egyáltalán értelmes vita róluk, ha a kérdéskör alapjait mindenki ismeri, mert egy demokratikus társadalomban mindez nem lehet a tudósok „belügye”.