Az amiloidokstruktúrák hatása az emberi szervezetben

Azonban nem minden amiloid okoz betegséget, mi több, létfontosságú élettani funkciójuk is lehet – olvasható az MTA weboldalán. Perczel András akadémikus, az ELTE egyetemi tanára és kutatócsoportja világszínvonalú molekuláris képalkotó eszközök segítségével feltárta, hogy az amiloidstruktúrák egyik jótékony hatása az emberi szervezetekben a vércukorszintet szabályozó peptidhormonok termeléséhez, tárolásához, majd felszabadításához kapcsolódik.

Mi is az az amiloid? Bár azt gondolhatjuk, hogy egy konkrét betegséget okozó fehérje neve, hiszen az Alzheimer-kór kapcsán nap mint nap szerepel a tudományos hírekben, valójában a peptidek és fehérjék egy olyan térszerkezeti formájáról van szó, amelyet szabályos rend és tömör szerkezeti rétegződés jellemez.

Perczel András hasonlatával élve ezt a „katonás rendet” jellegzetes és ismétlődő molekuláris kölcsönhatások biztosítják az akkurátusan felsorakozó poliamidszálak között. Az amiloidok térszerkezeti felépítése a közös vonások mellett számos egyedi tulajdonsággal bír, megjelenik például a polimorfizmus jelensége, miszerint egyazon aminosavsorrend mellett többfajta amiloidforma állítható elő, ahogy ezt az ő munkájuk is bizonyítja. Bár egyes betegségek kapcsán patológiás amiloidstruktúra figyelhető meg, nem minden amiloid okoz betegséget, mi több, létfontosságú élettani funkciójuk is lehet.
Az amiloidok a neurodegeneratív betegségek népegészségügyi gondjai miatt kerülnek újra és újra a közélet és a tudományos kutatás fókuszába: valóban nagy baj okozói! Az amerikai orvostudományi alapkutatásokat finanszírozó Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) előrejelzése szerint a társadalom öregedésével és az Alzheimer-, illetve Parkinson-kór terjedésével hamarosan már több százmilliárd dollárban lesz mérhető a neurodegeneratív betegségek kezelésére, illetve a betegek ellátására fordított egészségügyi költségek mértéke csak az Egyesült Államokban. És ez nem a terápiás költség, hiszen a neurodegeneratív betegségek progressziója a világszerte folyó intenzív kutatások dacára mindmáig nem fordítható meg. Érdemes megjegyezni azért, hogy vannak ígéretes hatóanyagjelöltek (pl. lecanemab) a betegség előrehaladásának lassítására.

Perczel András, az MTA rendes tagja, az MTA-ELTE Fehérje-modellező Kutatócsoport és Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratórium vezetője.

Forrás: mta.hu

Hatalmas jelentősége van tehát az amiloidstruktúrák működésének hátterében sejtett szerkezeti és biokémiai folyamatok közötti kapcsolat feltérképezésének.
Az ELTE Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratóriumában, amelyet molekuláris képalkotó eszközparkja révén a hazai top50 kutatási infrastruktúrák közé is beválasztottak, régóta kutatják az amiloidok szerepét és működését. Legújabb felfedezéseiket most közölte a Nature lapcsaládhoz tartozó Nature Communications folyóirat.
„A mi korábbi kutatásaink is azt bizonyítják, hogy a neurodegeneratív betegségeket okozó amiloidok az öregedéssel és a genetikai betegségekkel összefüggő fehérje-homeosztázis meghibásodásának szomorú melléktermékei – mondja Perczel András. – De azt is látnunk kell, hogy amiloidképződés társul egy sor egészséges élettani funkcióhoz is. Ma már tudjuk, hogy az amiloidok jótékony hatása például a gerincesek megjelenése óta bizonyosan jelen van az élőlényekben, s hatékonyan segítik egyes fehérjék tárolását.”

Hormonfehérjék szintézise, feldolgozása, raktározása „jótékony” vagy funkcionális amiloidformában, végül az amiloidrostok szétesését követően a célreceptorhoz való juttatásuk.

Forrás: mta.hu

Perczel András és kollégái feltárták, hogy az amiloidstruktúrák egyik jótékony hatása az emberi szervezetekben a hormonok termeléséhez, tárolásához, majd felszabadításához kapcsolódik. Kutatásaik révén bizonyították, hogy a vércukorszintet szabályozó peptidhormonok (amelyekre időszakosan, jellemzően az étkezések kapcsán, a vércukorszint egyenletes szinten tartása érdekében van szükség – de akkor hirtelen és nagy mennyiségben) a létrejöttüket követően amiloidrostokká állnak össze. Ezzel a technikával, szeparáltan kis helyen sok peptidmolekulát lehet időszakosan stabil formában tárolni. Ezek a hormonamiloidok savas vezikulákba, kis membránnal borított hólyagokba csomagolva várják a jelzést, hogy a véráramba jussanak, és ott ellássák szabályozó tevékenységüket. A vér semleges pH-ja pillanatszerűen felbontja az amiloid-téralkatot, gyorsan visszaalakulnak a különálló, funkcionális térszerkezetű, biológiailag aktív formába, és másodpercek alatt kifejthetik szabályozófunkciójukat a megfelelő receptorokon. Vagyis ebben az esetben az amiloidszerkezet biztosítja a hatékony tárolás és a gyors felszabadítás együttes képességét, amelyhez hasonló más hatékony mechanizmus nem ismert.

„Ezt a hormontárolási formát úgy kell elképzelnünk, mint a konzervet. A sejtek előre legyártanak nagy mennyiségű hormont, amit »konyhakész« állapotban elraktároznak – folytatja az akadémikus. – A kérdésünk az volt, hogy e célra miért különösen alkalmas az amiloidstruktúra, és milyen módon zajlik az oda- és visszaalakítás atomi szinten. Azt tudtuk, hogy a hormonokat nem lehet a bioaktív alakjukban tárolni, mert a hormonszabályozást végző bontó enzimek gyorsan lebontanák őket. Nagyon fontos az a felismerésünk, hogy a létrejövő amiloidok savas vezikulákba kerülve stabilak, de semleges körülmények közepette labilisak, s ezért esnek szét szálakra. Ezt a képességet a hormonszekvenciában található savas aminosavak (aszparaginsav és glutaminsav) mint molekuláris kapcsolók hordozzák. Ezek az aminosavak biztosítják a hormonok azon képességét, hogy eltérő kémhatású közegben eltérő önszerveződő képességgel rendelkeznek: ha kell, akkor »individuumok«, ha kell, akkor »jól szervezett közösséget« alkotnak.”

A mostani felfedezés a hormonok amiloiddá, majd visszaalakulását szabályzó aminosavak szerepére, a térszerkezet-szabályzó funkciójukra fókuszál.
Horváth Dániel – az egyik fiatal kutató – rámutatott arra, hogy ezek a kapcsolók és szekvenciális környezetük evolúciósan nagymértékben konzerváltak, vagyis szinte semmit sem változtak a sok százmillió év evolúciója során. A kémhatástól függő szabályos nanostruktúrák kialakulásának (amiloidképzés) és felbomlásának megértése túlmutat a hormonok egészséges működésének megértésén, s elvezet a nano- és mezostruktúrák racionális tervezéséhez, amelyekben e peptidhormon-asszociátumok alkalmasak lehetnek hatóanyag-hordozó rendszerek kifejlesztésére.
Mindezek a felfedezések nem történhettek volna meg, ha a kutatócsoport nem dolgozna a térszerkezet-kutatás három legfontosabb képalkotó eljárásával, a röntgendiffrakcióval, az NMR (magmágneses rezonancián alapuló) spektroszkópiával, illetve a krio-elektronmikroszkóppal.
„Képesek vagyunk egyszerre nagy és kis felbontású spektroszkópiai vizsgálatokat is végezni, melyek akár egyes emlősenzimek atomjainak belső mozgékonyságáról is rögzíthetnek pillanatképeket. Fél évvel ezelőtt e térszerkezet-vizsgálatok révén kétszer is a Chemical Science folyóirat címlapjára kerültünk, vagyis az eredményeink alkalmasint tényleg világszínvonalúak – érvel Perczel András. – Az általunk alkalmazott módszerek kiegészítik egymást, mert valójában a röntgendiffrakció, az NMR és a krio-elektronmikroszkópia együttes alkalmazása tud kellő pontosságú képegyüttest adni a legkülönbözőbb szerkezeti és biokémiai problémák megértéséhez. Bár e kutatási infrastruktúra fenntartása és működtetése egyszerre igényel komoly pénzügyi forrásokat és szakértelmet, ahhoz, hogy a magyar szerkezeti kémia és molekuláris biológia továbbra is világszínvonalú sikereket érhessen el, a megléte és fenntartása elengedhetetlen.”

Az osztályelnök akadémikus szerint a kutatási eszközök mellett az MTA biztosította anyagi és szellemi támogatás is kell az ilyen felfedezésekhez. E kutatások szellemi hátterét az Akadémia biztosítja. A részt vevő kutatócsoportok ezer szállal kötődnek az MTA-hoz, a kutatásaik pedig szervesen illeszkednek az Akadémia által felvállalt, hatalmas nemzeti tudományos jelentőséggel bíró kutatóprogramokba.